临床试验受试者：知情同意书你真的读懂了吗？
知情同意书你真的读懂了吗？
本文通过文献阅读和专家访谈，结合临床试验工作，提出简化知情同意书等相应整改建议，以此提高受试者对知情同意书的理解力，进一步保护受试者的切身利益。
知情同意是受试者个体权益保护的重要武器，它既规范临床医疗行为，又约束研究行为的伦理原则[1]。近年来，关于临床研究中知情同意的国内外相关法律法规和参考模板在不断地修订与完善，但实际工作中的效果却不尽如人意。有多项研究证实，“知情同意书普遍变得繁琐冗长且难以被读懂和理解”的缺陷使临床试验工作充满了问题和挑战[2-5]。知情同意书在长度和复杂程度上愈演愈烈，变得具有一定的威胁性和强制性。受试者很有可能无法读完知情同意书的所有内容，就更不要说去充分理解其中的意思了。
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临床试验中简化知情同意书的必要性
简化知情同意书有两大目的：一是提高受试者的理解度，二是尽可能地简洁明了且控制成本，易于套用在大部分临床试验中。传统的知情同意书大多采用一一列举的方式，虽然其彻底性和重复性不受法规要求，但并没有把读者的决策及其对研究的理解放在首位。各个组织投入了精力和时间来生成知情同意书，然后受试者又必须投入精力和时间来分析它们。然而，这一切的时间和精力，却可能无助于知情同意过程。
简化知情同意书的必要性在于把受试者权益作为出发点和落脚点，从受试者的角度考虑，增强他们充分知情和同意的能力，减少因信息不对等而造成的被动感和恐惧感以及错误的理解。同时长远来看，这也将有助于遵循伦理法规及试验的顺利开展，降低时间等成本以提高研究的效率和效果。
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临床试验中知情同意过度冗长繁琐的问题及表现
2.1知情同意书的问题
2.1.1可阅读性差
目前许多知情同意书的长度有15页～20页，文档本身的长度对于普通人来说就具有一定的威慑力，降低了他们的阅读意愿。对于大部人来说，粗略地阅读一份20页左右的文件，平均需要花费大约60分钟的时间，这仅仅只是读者还未经过理解和分析的简单总览所耗时长。所以当受试者面对一份内容专业且篇幅超长的知情同意书时，很有可能流露出一定的畏难情绪。与此同时，篇幅过长带来的庞大信息量会干扰到受试者去理解真正与自己相关的那部分内容，且如果受试者的疑问没有得到充分解答，反复阅读和理解的时间就会一再压缩他们权衡和同意的时间。这就是可阅读性较差导致“知情”过程拖沓，进而耽误和阻碍“同意”过程。
2.1.2可理解性差
“可理解性”是指知情同意书不仅要提供必要的信息，还必须采用易于被人理解的方式。不少受试者并不了解知情同意书的真正含义，专业术语和复杂的试验设计让他们做出是否参加试验的决定显得尤为困难。例如，在一个癌症的临床试验中，只有不到一半的受试者能够回忆起试验有什么风险和不确定性[6]。在一个神经肿瘤的试验研究中，29%的受试者无法回忆起药物试验可能产生的风险[7]。还有，更多的受试者纠结于随机分组、安慰剂、双盲等概念中，且经常混淆试验发展的不同阶段。如果受试者对重要的概念缺乏理解，对研究和治疗的信息十分混乱，就很可能会曲解其中的风险与收益，致使无法遵循试验协议，最终后悔参与研究，那么现有的知情同意书就背离了知情同意的核心理念。
临床试验应该既不能设置虚假的期望也不能制造令人无助的感觉，然而，治疗性误解在临床试验中依然十分常见。例如，在安慰剂双盲对照试验中，受试者认为他们接受的是一种新型或改良型的成熟临床治疗，对自己有可能进入安慰组或无治疗组的概念一无所知，这就是典型的治疗性误解，其违背了研究伦理准则从而损害了科研伦理的基础。从本质上讲，科学研究意味着受试者同意放弃直接的治疗性受益，这必须要以受试者的充分知情同意为基础[8]。所以，传统的知情同意书往往无法简短清晰地阐述临床研究和临床治疗之间的区别。
2.2知情告知形式的问题
由于临床试验的多元性和复杂性，对于受试者的遴选要求也是因“事”而异，即使在同一个研究项目中，其年龄、性别、地域、文化水平、健康状况等也都不尽相同。其中，受试者的文化水平最能决定其对临床试验的理解程度，但往往有些人为了减轻常规临床治疗所带来的经济负担而选择参与临床试验，这样的群体通常经济和文化水平均低，对知情同意工作的开展增加了困难。同时，与成人试验相比，儿童的临床试验在知情同意环节面临着更大的挑战。《药物临床试验质量管理规范》（good clinical practice，GCP）指出：“儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。”[9]虽然法律法规赋予家长或监护人在一定情况下可以代替儿童做出治疗或试验的决策，但不同年龄的儿童都应该享有自主决策的权利。例如，儿童理解不了知情同意书中涉及到的多次给药、多次穿刺或取样的治疗手段所带来的不适和痛苦感是超出自己的认知范围的，生理和心理造成的双重侵害是不可承受的，但家长却可能从其他角度权衡试验的风险与收益。与之相似的还有精神病学科研究，受试者同样是特殊人群，当他们的认知水平无法达到看懂知情同意书的情况下，研究机构和监管部门该如何解决？
所以，对待医学专业知识贫乏、文化水平参差不齐的人群或是特殊人群时，无法满足仅用一份复杂精密的知情同意书就能做到“使受试者充分理解并有充裕时间做出思考、判断和决定”的理想化结局。虽然书面形式的知情同意书仍是我国乃至国际上公认的最科学、最根本的保护受试者权益的法律证明材料。但就近几十年的使用来看，随着其内容的不断扩充与完善，其可读性和可理解性并未同步提升。知情同意形式的单一与局限已经暴露出不可避免的缺陷，这将成为维护受试者权益的一大障碍，所以知情同意书的简化与改革势在必行。
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对策与建议
早在2010年，美国国家癌症研究所办公室关于临床研究提出：“应该大力发展和实施一页纸的知情同意书，用简单易懂的语言来简明扼要地概述出重要的问题和风险。”[10]我国学者也曾指出，知情同意书的复杂繁琐程度已经超出受试者的理解范围，造成签署困难[11-13]。所以，如何采取一种既符合法律规范，又能让普通人都看懂科学信息的创新形式，对于医学研究者和监管机构是一个艰巨的挑战。笔者通过阅读文献和咨询专家，结合国外的相关做法，提出如下整改建议。
3.1知情同意书的简化
3.1.1专业术语的弱化
缩短知情同意书的篇幅有助于其可读性的提高，而可读性的提高也有助于理解力的提高，但并不就此等同于理解力。例如，即使压缩成只有两三页纸的知情同意书，如果全篇充斥着专业术语和复杂逻辑，依然十分难以被理解。许多国外药企开展临床试验时，只是简单生硬地翻译原版文件，并没有完全表达出概念或术语的真正含义，且未考虑到我国语言习惯和实际情况。所以，翻译时使用的语言应制定更高的标准，让接受过基础教育的人都能看懂。其中降低阅读难度的最简单机制就是替换，尽可能用通用术语代替专业术语；使用辅助工具，如大纲、关键字加粗放大、图表代替长篇大论的专业描述、较短的句子和频繁的分段等让文本变得更简单，帮助读者抓住核心概念并更好理解。
3.1.2项目情况说明表与分层同意
美国食品药品监督管理局颁发的“联邦法规21章”中有一条提及，“用简短的知情同意形式，只涵盖关键点，同时向病人提供附录，其中涉及相关的进一步资料或他们会感兴趣的资料”。因为在短时间内，多数人是可以相对容易地处理和接受一定程度的信息量的，且信息展示越精炼，读者记住的也就越多，即“少即是多”原理。所以，项目情况说明表应基于法规要求和相关研究，将核心信息做成摘要，简化文本，缩短句子，具体而言就是由研究中每一个关键点组成，建议长度在2句～3句，且用最准确的语言囊括最重要的信息，页数在1页～3页比较合适。每个受试者应先仔细阅读项目情况说明表，在快速抓取重点后，带着目标和存在质疑的地方继续阅读标准知情同意书，由此提高效率和理解力。
根据GCP的相关要求，结合斯坦福大学人体受试者研究合规研究办公室（Stanford Research Compliance Office）建议的精简条款，笔者认为项目情况说明表应包含以下内容：（1）研究的目的、流程和周期；（2）所需遵循的试验程序及干预措施；（3）与试验相关的预期风险、不适感和合理预期收益；（4）受试者可能获得的其他备选干预措施，及其重要的受益和风险；（5）保密条款如何执行；（6）如发生与试验有关的伤害事件，受试者可能获得的补偿和/或治疗；（7）试验可能包含哪些不可预见的风险；（8）什么情况下，研究员可能中止受试者继续参与试验；（9）受试者参加试验的预期花费；（10）如受试者主动要求中止试验，请务必告知原因；（11）试验一旦有新发现，您将会被告知，可能会影响到您参与试验的意愿；（12）参与本次试验的受试者人数。
“分层同意”一词是在2015年法定的伦理委员会年会上与美国西北地区生物医学研究协会（Northwest Association for Biomedical Research，NWABR）共同提出的。把知情同意书分层——简洁的第一部分融入基本要素，随后的部分分配其他信息，关键的东西在前，次要的东西在后。例如，研究者认为提供更多有关程序时间的详细信息对受试者是有价值的，那么可以采取“分层”的方法：在知情同意书的结尾或分开附录，通过表格的形式将程序时间表呈现给受试者，这比普通的书面文件更能让人印象深刻且含有强调成分。分层同意意在其层次结构的直观性，会具有较强的吸引力，让受试者有重点地阅读。但分层同意的最大问题是如何使其更加简洁？附件内容的选择可能会变得极其不易。我国法规明确了必须出现在文件中的关键因素，但分层同意会让不同利益群体产生分歧，为什么这部分内容只能出现在附件中，而不是核心内容中呢？然而，即使困难重重且没有经验可循，想要更广泛地采用分层同意这种简化形式，研究者和审查机构就应该完全围绕受试者的意愿，积极努力地调研与测试，真正把维护受试者权益落到实处。
3.1.3引入“受试者声音”——不同利益相关者分析
根据上文中出现的难点，要想知道什么是对于受试者来说最重要的信息，首先应从不同利益相关者的角度收集数据，包括受试者、研究者、伦理委员会成员。根据现有相关法律法规、指导原则等设计出来的模板在实际应用中已经变得相对成熟，其中囊括了所有受试者必须知道且可能想要知道的细节和条款。建议运用这种标准模板来进行研究，划出他们认为受试者最应该知道的重点，以此界定模板中各细条目的重要性，进一步简化和重新调整知情同意书，以提供有效的参考和借鉴。
但是，不同利益相关者代表着不同的利益团体，由于出发点和动机不同，在关于选取重要的条款上，观点会产生分歧。受试者的动机之一是快速有效地了解呈现给他们的信息是否对自己有利而无害。受试者当然是最理想视角，提供在他们的认知程度上，要想做出一个自愿决定需要知道哪些东西。美国国家生物伦理咨询委员会在多个报告中建议，受试者应该参与到许多研究和知情同意书的设计环节中来，从而能够就此类研究提供许多有价值的观点[14]。研究者的目的在于尽可能多地招募合格的受试者，避免因道德约束而损失达标的受试者，缩短因审查程序而拖延的时间，所以更加倾向于套用伦理委员会提供的模板以达到审查要求。对于伦理委员会来说，因为通过第三方监管来避免不良事件的发生是其工作的一个重心和难点，所以会导致对受试者过分谨慎地解释。现行的模板有助于法律约束，这可能会为简化知情同意的工作设置难度。但即使是这样，我们也要持续呼吁改革中加入“受试者声音”，做到真正从他们的角度出发，为他们争取权益。
3.2知情告知形式的多样
多种干预措施已被用来测试知情同意的效率、效果，包括形式的修改、多媒体演示、现金奖励、与临床医生沟通等[15]。被简化掉的信息或复杂的试验设计，都可以通过其他渠道高效地补充给受试者。
3.2.1多媒体
即使知情同意书已经修改到适合阅读的水平，但依然存在无法读懂和理解的可能。有研究表明，视频演示有助于受试者更好地理解临床试验的内容，但目前在我国视频工具协助提高理解力的方法并未得到充分使用和发展[16]。
短视频可以更好地传递复杂难懂的程序和概念，减少文本篇幅过长带给人的压迫感，吸引注意力以提高学习的意愿并帮助他们抓住信息的重点。此类视频建议分为两大类：程序视频和概念视频。程序视频应包括拟进行临床和实验室检查的项目，如磁共振成像、静脉输注、活检等。概念视频应包括核心的概念，如随机化分组、双盲、基因测定等。每个程序或概念的视频片段建议把控在1分钟~3分钟。若试验有较大的预期风险，也要制作成视频让受试者产生重视并理解。这些视频可以很方便地在移动设备或多媒体设备上演示观看，同时嵌入电子的知情同意书，高效快速地传达信息的要义。建议有关机构建立和发展视频库，把常见的研究程序和概念制作成视频，供各类研究引用，在维护受试者权益的同时也减少了研究者的负担，提高了研究效率。
基于图优效应（picture superioritly effect，PSE），相比于传统的纸质格式，图像信息更容易让人理解，且对受试者的教育水平没有过于严苛的要求。更重要的是，图像可以提高儿童的参与度，通过运用他们所熟悉的方式，提高其知情同意的能力。因此，多媒体作为一种手段来帮助受试者，特别是儿童，了解临床试验的基本方面，提供了重要的平台和辅助。
3.2.2讨论与修正
有文献表明，当受试者站在自身角度描述信息时，认知度会有所提高[17]。尝试在阅读完知情同意书后，通过问答交流来检验受试者的理解程度。笔者设计了6个围绕试验情况的问题和2个关于随机化研究的问题，其中包括：（1）试验目的：假如您准备向家人介绍本次研究，您会怎么说？（2）试验流程：在研究过程中，您需要做哪些事情或者有哪些事情可能会发生在您身上？（3）随机化：是否参与本次研究的每位受试者都需要做同样的事情？研究人员是如何决定在您身上实施的是“干预措施的治疗”还是“常规治疗”？（4）试验风险：如您加入本次研究，您可能会遇到哪些风险？（5）利益：如您加入本次研究，您可能获得哪些好处？（6）自愿性：如您决定不参与本次研究将可能会导致什么结果？如您在参与过程中决定中途退出本次研究将可能会导致什么结果？研究人员应在受试者作出决定之前使用这份问答表，通过一对一单独询问和倾听回答，作出及时的纠正和补充，以此提高他们的理解力。
互动在促进积极学习和提高理解能力方面也有着非常重要的作用。开设受试者咨询会，集中起来提问咨询，让受试者与研究者、受试者与受试者之间沟通交流等做法都能从被动的文件灌输转换成主动去了解信息，潜移默化中提高学习的积极性。
3.2.3调查问卷评估法
目前法律法规只规定知情同意书中要详细说明和解释整套试验计划，对“充分理解”没有具体要求，所以对受试者的理解力进行评估刻不容缓，即使是问答交流这种简单措施，都会增加“充分知情”的可能性。建议配套一份调查问卷，在知情同意过程的末尾给受试者填写，以评价文件内容的可理解性。但不提倡采用封闭式问卷，即选项是正确还是错误，或多项选择来评估理解程度。因为这样测量的过程中，受试者的回忆能力多于理解力，在多项选择题中会有“瞎蒙”的可能或是被答案暗示后产生回忆，而不是真正理解了。有研究证明，相比于多项选择题，开放式问题的答复可以更好地揭示受试者的理解力[18]。
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结语
有充分证据表明知情同意书的内容太过冗长而复杂，形式单一而局限，对于受试者来说很难阅读和理解。需弱化知情同意书中的专业术语并更改其形式，包括项目情况表和分层同意的使用、多媒体辅助、问卷评估理解力及增加受试者与研究者的互动与沟通等，以此简化知情同意书来提高受试者的理解能力，进一步维护受试者利益。
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