医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案申报要点（医疗机构应用传统工艺配置中药）
医疗机构制剂是指医疗机构根据该单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。2017年7月1日《中华人民共和国中医药法》正式实施，该法第32条指出，仅应用传统工艺配制的中药制剂品种，向医疗机构所在地省自治区/直辖市，人民政府药品监督管理部门备案后即可配制，不需要取得制剂批准文号。2018年2月12日国家食品药品监督管理局发布了《总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告(2018年第19号)》(以下简称19号文)的通知，标志着医疗机构制剂备案制的正式到来。根据自身的备案经验，结合政策法规情况，阐述一下应用传统工艺配制中药制剂备案过程中的关键点与注意事项，以供其他医疗机构参考。不论政策怎么改变，制剂的研发申报都是一个长期而艰巨的任务，无论是5年方药连续使用记录还是工艺摸索、长期稳定性试验，都要求制剂备案至少有5年计划，需结合医院和临床科室的发展，了解现有市场的供应情况，有一定的临床基础。且申报资料内容要具有真实性、完整性、规范性，以及质量标准的可控性。
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备案前期需明确情况
应用传统工艺配制中药制剂的重点在应用传统工艺，传统剂型比较常见的是丸、散、膏、丹四大类型。现阶段医疗机构制剂普遍使用剂型为:丸剂、散剂、胶囊剂、膏剂及颗粒剂等，只要按照传统工艺配制的制剂均可申请备案。传统工艺配制是指由中药饮片经粉碎或仅经水提取制成的固体(半固体)和液体传统剂型、颗粒剂以及由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂，也包括用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。这里需要指出的是工艺中若有醇提的部分，则认为发生了化学变化，主要成分发生了变化，则不属于传统中药制剂。中药经水提取做成颗粒剂、胶囊剂等可以申报，但中药配方颗粒是不属于传统中药制剂的。
对申报主体(医疗机构)的要求:需取得《医疗机构制剂许可证》且有相应的许可剂型，无证无相应制剂剂型的，可委托符合条件的单位配制，备案时需提供被委托方的《医疗机构制剂许可证》(《药品生产许可证》)和委托合同进行审核，同时向委托方所在地省级食品药品监督管理部门备案。且在说明书部分也需注明委托配制单位名称、地址等信息。
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制剂备案资料关键易错点汇总
在此把制剂备案资料分为临床资料部分、工艺探讨部分、质量标准制定部分、支撑性证据资料部分、有条件免临床部分及备案表。见表1。以下按此顺序逐个分析，重点介绍前4个。
2.1 临床资料部分
2.1.1 制剂名称及命名依据
制剂名称要求不能夸大其词，如“灵”“人民”等字，与已上市药品不能重名，不能有宣传性命名，具体可以参考《总局办公厅公开征求中成药通用名称命名技术指导原则(征求意见稿)的意见》(2017年1月11日发布)。
2.1.2 立题目的、同品种及其他剂型中药制剂的市场供应情况
进行新备案的制剂其实是各医院不曾有的临床需要的药物，可以灵活填补医院某个证型空缺的制剂，因此立题目的一般都无太大问题。在“同品种及其他剂型中药制剂的市场供应情况”中需要额外指出的是，要对该品种的知识产权问题、市场有无供应问题进行调研并阐述清楚。例:“该品种市场尚无供应，同品种无，其他剂型无”。
2.1.3 处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况
这一部分其实是制剂研发初期最先需要解决的问题，是整个制剂研究的基础。要从临床上筛选，治疗某种病症的中药制剂是目前市面上缺少的，本医院药物品种中缺少的，是优先选择的，而这种优选至少需要在5年前都开始进行。因备案制可让制剂审批的进程加快，而有5年使用历史的药物可免报主要药效学和单次给药、多次给药毒性试验资料。只有连续使用够5年，有一定的临床数据支撑(病案或处方)，才能保证药物无毒副作用，也可以认定药效学稳定。其次是处方的确定，中药处方因其药味多，有的中药材有毒性，有的药材有“十八反、十九畏”配伍禁忌，需在最初的时期就确定下来，我院是药方的提供医师会同院内外的医药学专家一起探讨，如我院申报成功的骨松益骨丸等丸剂就是在各位专家共同建议下，结合医师长期的用药规律，兼顾药效与申报难度，最终选择了8味中药成方，尽量规避了毒性药及有配伍禁忌的药物的使用。当然，这与病种的用药规律有关，有的病证比如痹证、中风等则无法避免，应提交相应的资料文件，制定质量标准时也应对此类药物着重分析。尤其需要注意的是，处方每味药名字的确认，根据《医院中药饮片管理规范》《国家中医药管理局关于中药饮片处方用名和调剂给付有关问题的通知》规范进行填报，否则在后期生产及监管中会存在争议点。
2.2 工艺探讨部分
2.2.1 详细的配制工艺及工艺研究资料
工艺应该在方药确定后就着手研究，结合医院制剂室的特点进行摸索，且个人认为实验室探讨能和生产联系起来，由一个部门负责比分开更具有实战意义。我院3个申报成功的丸剂即是在处方确定后同时启动了药效临床课题研究及工艺质量探讨，当时制定的工艺为醇沉精制工艺，但在上中试后发现醇沉工艺出膏率与实验室差别太大，且醇沉工艺对车间要求比较高，有一定的危险性，后改为常规粉碎和水提制成丸剂，在19号文出台后，就可以依据之前已经做过的临床和工艺研究进行资料汇总，进而申报。工艺研究资料仍要求有指标的进行，有数据的支撑，若进行了提取则需选取一定的指标，如主要成分的含量、出膏率等进行正交试验，优选最佳提取方案，粉碎则需计算出粉率等。工艺部分不能全盘照搬实验室，必须结合生产，看中试结果，比如实验室提取正交试验结果是加12倍量水提取3次结果最优，但实际扩大生产的时候按工艺的话加水12倍因提取罐容量不够而在实际生产中无法达到，那么就必须更换方案，3次提取费时费力费燃料，从经济学角度来看2次提取可节省成本，同时又可以达到药效，那么我们最终优选的工艺就可以更改为加10倍量水提取2次。
2.2.2 直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及药品标准
对于直接接触制剂的包装材料和容器按照《国家药包材标准(2015)》选择合适的厂家，资料提供的时候需提供供货厂家名称、药用包材名称及质量标准，并需附厂家出具的盖章版质量标准。
2.3 质量标准制定部分
2.3.1 标签及说明书设计样稿
标签特别是内标签以及说明书的设计样稿资料有一定的格式要求。使用说明书需包含［药品名称］［警示语］［主要成份］［性状］［功能主治］［规格］［用法用量］［不良反应］［禁忌］［注意事项］［贮藏］［包装规格］［有效期］［产品备案号］［配制单位］这些项目。其中［警示语］必须标示“本制剂仅限本医疗机构使用”“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”字样，［主要成分］需写出所有药材名称，包含辅料。［有效期］依据是制剂的稳定性试验的长期稳定性试验资料，最好以月份显示，如有效期1年就写12个月。标签与说明书类似，在此提供一个大致样稿，见图1。
2.3.2 质量研究的试验资料及文献资料、制剂的内控药品标准及起草说明
这2个资料是质量标准的核心文件，一般要求的原则是，君药、毒性药、贵重药必须考察，如试验有干扰，需考察臣药、佐药、使药，并详细记录考察过程及使用的仪器试剂，干扰过程最好也写进去。其他要求可参考《中华人民共和国药典》的制剂通则。
2.3.3 制剂的稳定性试验资料及连续3批样品的自检报告书
稳定性试验要求进行因素考察、加速试验及长期稳定性试验，需提供详尽的实验数据。连续3批样品的自检报告书则按本单位制剂室的要求出具。
2.3.4 原、辅料的来源及药品标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等
此部分资料必须附原辅料所使用的详细标准。原料需提供购进发票、检验报告，注明来源及产地，何种炮制品。
2.4 支撑性证据资料部分
按规定提供证明性文件，需要说明的是保证书，需注明以下几项:材料真实性;保证与市场已有药品名称不重复、剂型不重复;若不含十八反十九畏药材需说明不含十八反十九畏药材;若有专利需保证对专利不造成侵权。保证书需要法人签名。其他资料可以提供也可以不提供，我院申报在此提供的是方剂使用记录。
2.5 有条件免临床部分及备案表
主要药效学、单次/多次给药毒性试验提供在医疗机构使用5年以上资料免报在此不再赘述。备案表需提供在河南省应用传统工艺配制医院制剂申报的网址上填完生产的表格，且需要法人签字，盖章。备案表中需要提醒的是所有标注公示的地方是备案通过后会直接面向社会公布的部分，如药品名称、规格、工艺，所以在备案表的工艺一项里为了保护医院制剂可以选择简化描述。整体申报资料要求真实、完整、规范，提交的时候需附资料真实性声明及法人的授权书。
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结论
根据国家近两年的政策风向，医药行业大部分的审批都由注册制变为备案制，这也使得风险责任的主要责任人由政府还于申报人，即各医疗机构，各医疗机构负责材料撰写、制剂生产及所有的生产、使用中产生的风险，包括不良事件及严重不良事件。这样的转变，不仅使政府审批环节减负，更使生产销售使用单位更有责任心，同时缩短审批时限，满足了市场的需求。能使政府在医疗机构中药制剂的审批工作中从繁忙的文案审查中解放出来，更专注于后期的检查，专注于药品生产质量及患者的反馈。对于医疗机构来说，抓住这次机遇，把医院的优势品种发展成制剂更有利于医院的发展，有利于制剂的进一步转化。
制剂申报过程中的各项要求其实也是基于药品的安全性出发的，为了人民群众的用药安全，资料必须详尽，数据必须可靠，这也是所有制药人毕生所需做到的。
